Bébés-bulles : la thérapie génique progresse
En corrigeant les gènes défectueux responsable de déficits immunitaires congénitaux, la thérapie génique a offert à des dizaines d'enfants l'opportunité de vivre une vie presque normale. Certains patients, toutefois, contractaient des leucémies, le gène corrigé s'insérant parfois trop près de zones sensibles de l'ADN. Les résultats d'une nouvelle vague d'essais cliniques, destinés à résoudre ce problème, invitent à l'optimisme.
Longtemps, le seul traitement proposé pour soigner les bébés dépourvus de défenses immunitaires (les "bébés bulles", voir encadré) était la greffe de moelle osseuse. Cependant, seuls 20% des patients sont susceptibles de trouver un donneur compatible, et la mortalité d'un tel traitement demeure élevée (supérieure à 20%). En outre, suite à une telle intervention, les défenses immunitaires ne se reconstituent que de façon incomplète. Enfin, les traitements doivent être pris à vie pour éviter le risque de rejet de la greffe.
L'origine du déficit immunitaire des "bébés-bulles" est génétique. Les gènes qui, chez un individu sain, codent les signaux de production de certaines protéines, sont défectueux.
L'une des stratégies thérapeutiques consiste alors à réparer ou modifier le patrimoine génétique du patient : on parle de thérapie génique. Il s'agit d'insérer un gène fonctionnel dans la chaîne d'ADN située dans le noyau des cellules malades, pour corriger leur activité.
Le gène de substitution – ou "gène-médicament" – est véhiculé dans des cellules par des virus(1) spécialement modifiés à cet effet (on les nomme "vecteurs"). Pour les enfants dont le déficit immunitaire est dû à un gène défectueux sur le chromosome X (on parle de "déficit immunitaire sévère lié au chromosome X", ou DICS-X), le protocole mis en place en 1999 par l'équipe du professeur Alain Fischer consiste à l'extraction des cellules souches de la moelle osseuse, à leur correction en laboratoire, puis à leur réinjection par perfusion.
Depuis 2000, une trentaine d'enfants souffrant de déficits immunitaires, ont retrouvé une vie normale après avoir bénéficié de transfert de gène en France, en Angleterre et en Italie.
Toutefois, le vecteur utilisé jusqu'à présent intégrait le gène fonctionnel à proximité d'autres gènes favorisant l'apparition de leucémies.
Un nouveau vecteur
Les autorités sanitaires avaient autorisé, début 2011, une deuxième vague d'essais de thérapie génique pour les bébés-bulles, utilisant un nouveau vecteur. Les premiers résultats de ces essais sont parus le 9 octobre 2014 dans le New England Journal of Medicine. Les informations présentées correspondent à une période de suivi comprise entre 12 et 38 mois.
A l'issu de cette période, huit des neuf enfants suivis étaient encore en vie, aucun n'ayant présenté de signe de leucémie.
L'origine du seul décès apparaît être une infection virale survenue avant que le stock de cellules immunitaires (lymphocytes T) ait été entièrement reconstitué, après injection des cellules souches modifiées.
Parmi les autre huit patients, sept ont acquis la capacité de produire des lymphocytes T fonctionnels. Ces globules blancs les ont guéris des infections ayant initié leur mise sous bulle. Les patients "sont restés en bonne santé par la suite", précise l'étude.
L'analyse des cellules immunitaires, effectuée chez une partie des patients, a montré que les gènes corrigés ont été insérés à plus grande distance des sites incriminés dans la formation des leucémies.
S'il ne s'agit, bien sûr, que de résultats préliminaires, ceux-ci apparaissent encourageants. Les chercheurs étudient désormais l'opportunité d'utiliser d'autres vecteurs pour réduire encore la probabilité d'induire des leucémies.
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(1) Les chercheurs utilisent couramment des rétrovirus, c'est à dire des virus qui transcrivent leur propre génome (codé par des chaînes d'ARN) en chaînes d'ADN, qui seront ensuite incorporées à l'ADN de la cellules infectée.
Source : A Modified γ-Retrovirus Vector for X-Linked Severe Combined Immunodeficiency. Salima Hacein-Bey-Abina, et coll. NEJM, 9 oct 2014 doi :10.1056/NEJMoa1404588
Les "bébés-bulles" sont des enfants qui ne possèdent pas de défenses immunitaires ou des défenses extrêmement faibles. Ce nom vient du fait qu'en l'absence de traitement, ils doivent vivre dans un environnement stérile pour éviter de contracter une maladie contre laquelle leur organisme ne saurait se défendre.
